Setelah pemilihan Presiden Obama pada 2008, beliau menganggotai pentadbiran sebagai ketua komunikasi strategik Majlis Keselamatan Negara. Beliau juga berkhidmat sebagai Ketua Staf Majlis Keselamatan Negara.[10]

Pada 20 Oktober 2010, Presiden Barack Obama mengumumkan bahawa McDonough akan menggantikan Thomas E. Donilon sebagai Timbalan Penasihat Keselamatan Negara yang telah dinaikkan pangkat untuk menggantikan Jeneral James L. Jones sebagai Penasihat Keselamatan Negara.[11] McDonough dilihat dalam sekeping foto Bilik Situasi Rumah Putih yang diambil semasa pemantauan operasi SEAL di Pakistan yang membunuh Osama bin Laden pada Mei 2011.[12]

Pada 20 Januari 2013, pada awal penggal kedua, Obama melantik McDonough sebagai Ketua Staf beliau. Pada bulan Februari 2013 McDonough mendesak penggubal undang-undang untuk segera mengesahkan Chuck Hagel dan John O. Brennan ke jawatan mereka dalam pasukan keselamatan negara Obama, menyatakan "keprihatinan serius" mengenai penundaan itu.